清华大学药学院尹航课题组发文揭示Toll样受体免疫调节新的作用机制

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　　12月12日，清华大学药学院国家“千人计划”特聘专家尹航带领的研究团队发表了题为《通过锁定静息态TLR8而起到抑*用的小分子》(Small-molecule inhibition of TLR8 through stabilization of its resting state)的论文(Zhang, S. et al. Nat. Chem. Biol. 2018, 14, 58-64)，报道了首例高活性的TLR8抑制剂并揭示其新的作用机制。该工作被选为《自然》期刊子刊《自然·化学生物学》期刊(Nature Chemical Biology)2018年首期的封面文章。

　　《自然·化学生物学》是化学生物学领域公认的高水平国际期刊，这项工作一经发表便得到了《美国化学会会刊》(C&EN)的关注，并以《发现新的抗炎药物靶标》(New target for anti-inflammatory drugs found)为题做了专题报道，指出该抑制剂的主要创新点是与以往发现的Toll样受体免疫调节剂的作用机理完全不同，该新作用机理的发现，可以帮助研究者们以一种全新的视角去寻找其他Toll样受体抑制剂，发展新一代小分子免疫调剂药物。

　　免疫系统的重要性众所周知，Toll样受体家族(Toll-like Receptor, TLR)是人体非常重要的免疫调节受体之一，在先天性免疫和适应性免疫中都占据了重要地位。人体中的Toll样受体成员共有十种，分别是TLR1-TLR10，它们各司其职，时刻都在探测是否有病原体进入。当免疫系统衰弱时，外界病原体，比如病毒、致病性细菌或真菌等便趁虚而入。如果免疫系统持续地过度活跃，人体则可能发生炎症和自身免疫性疾病。这类疾病是由于机体内的免疫系统异常对自身抗原产生免疫反应造成自身机体伤害的一系列疾病，它包括类风湿性关节炎、银屑病、强直性脊柱炎等数十种疾病。

　　尹航团队研究的TLR8则是Toll样受体家族成员之一，已有许多研究表明：TLR8在自身免疫病中起到了非常关键的作用。该团队报道了第一例高活性的TLR8抑制剂分子CU-CPT8m和CU-CPT9b。为了初步验证这些抑制剂分子的疗效，该团队从北京协和医院收集了骨关节炎患者的滑膜细胞，类风湿性关节炎和成人斯蒂尔病患者的血液样本，初步的临床样本测试结果表明：这类分子可以非常有效地降低病人细胞内的炎症反应。同时，该分子具有较好的膜穿透性、稳定性和对细胞几乎无毒性等特点，都说明了分子具有很好的成药潜力。

　　目前该类抑制剂分子正与美国的医药公司密切合作，建立了人类自身免疫疾病的小鼠模型，以探究其在小鼠体内的疗效。现在市场上主要治疗自身免疫疾病的药物多为蛋白质类的抗体，生产周期较长，价格昂贵。而小分子药物生产周期短，成本大幅度下降。若该抑制剂分子可以最终发展成药，将为广大的自身免疫疾病的患者带来福音。

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