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毒理学

代谢组学评价小组，世界大型安全科学系，辉瑞全球研究和发展，安阿伯，密歇根州48105

摘要

代谢组学与它的（代谢组学，代谢轮廓等）已进入爆炸现场的科学在过去的2至3年多假名。无处已超过社区内的毒理学深远的影响。在这个社会存在的不确定性是否代谢是值得依靠或者仅仅是最近在泛科技闪光很大。不确定性在很大程度上是由于化学计量学方面的分析和对技术和任何“黑箱服务员害怕不熟悉。”考虑到这些担忧，代谢组学技术审查，在临床前毒理学药物开发应用中尤其重视。该术语，物流，以及技术的应用已覆盖在一些细节上，重点是最近在该领域的工作。

关键词：代谢组学，代谢组学，生物标志物;机制。

一，本审查的性质

代谢组学和代谢已在最近几年（百乐等人多次审查的主题。，2004年;弗尼等人。，2004年; Fiehn，2002年;古德克等。，2004年;林顿等人。，2003年，2004年b和c;尼科尔森等。，1999;尼科尔森和Wilson，2003;雷奥，2002年;韦克韦特，2003年），以及关于代谢轮廓量在2003年出版（哈里根和古德克，2003年）。即使在代谢的毒性的具体应用领域有很大已经写入（格里芬，2003年;林顿，2003年b，2004d;尼科尔森等人。，2002年;罗伯逊等人。，2002年; Shockcor和霍姆斯，2002年）。那么，什么是不同的，这对这次检讨的检讨将集中于代谢毒物学应用技术，作为一个执业毒理学毒理学书面练习。特定的重点是那些谁可能会考虑通过合同研究组织（CRO的）服务的购*或者使用该技术在公司内部或。具体来说，审查射灯制药行业内的技术的应用，因为这是该技术已在其最大的影响从毒理学的角度（）。希望是这样一种集中的审查将提供更为清晰的讨论并作出明显那些最关心的问题毒物学家。

二。代谢组学或代谢

代谢组学的讨论之前启动，一个混乱的重要来源一些解释（但不幸的是没有）的决议，必须尝试。什么是代谢组学和代谢之间的差异，何时是适当的或长期使用的答案，可惜的是，根据你所阅读或交谈，两个词可以适当在大多数情况下，而更多的是区分事情比有意义的科学定义的历史使用情况。由于读者可以通过这个词的使用神“代谢组学在这个reviewā�•”称号的作家有他自己的偏见。但是，它是基于这样的代谢组学是由希腊和创造的根源，而不是简单的连接定义的事实。代谢组学的定义是“对时间相关的多参数的生活制度，病理生理*或基因修饰的代谢反应的定量测量”（尼科尔森等人。，1999）。实际的长期构想，来自希腊的杰里米尼科尔森根，伊莱恩福尔摩斯和约翰帝国学院（伦敦）林登“元”（变化）和“州”（规则或法律）中提到有能力的化学计量学模型分类新陈代谢变化（林登等。，2004年）。这个词的起源是代谢有点阴暗。虽然在代谢组概念已经存在了一些作为代谢控制理论和流量分析（康沃尔-鲍登，1989年部分时间;代尔，1985年），它不是经常在出版物中使用，直到20世纪90年代后期（特威代尔等人。 ，1998）。虽然没有明确的定义，术语代谢曾表示，Fiehn（2001年）是“全面和定量分析的所有代谢产物。...”这将是留给读者神圣的定义之间的差别。复利的命名惯例的问题是，代谢组学和代谢组学已被对方（Fiehn，2001年亚群所述的事实;林登等。，2003年）。截至目前，长期选择适当的欧密克是一个喜欢的Betamax / VHS的争辩，都具有至少到DVD的代谢组等效合法权益的优势，但用户群最终将decideā�•走来，无论如何。所谓“代谢组”将在这次审查聘用实现，要么长期是可以接受的。

三。为什么组学

也许在我们急于创造新的组学方面忘记的是，祖omicsā�•genomicsā�•从基因组的任期是从基因和染色体的话来表示组合衍生的染色体，并载有全套的基因产生他们。什么可奇怪的是，这个词被创造出来之前，对DNA结构的1920sā�•更理解（麦金西克，1997年）。在基因组学的一个术语使用后更晚在80年代中期，是在当时，许多辩论的主题。有鉴于此，转录组和蛋白质组（组学和衍生工具）可能是可疑的字源，但他们共同的使用情况。一个组学技术来意味着什么方式产生的，是被测量，无论是本（一套全面的数据能够转录），蛋白质（蛋白质），或代谢物（代谢物）。为什么要毒理学照顾我们用什么条件之一的理解带来的条款影响的感知和对技术的期望。当一般考虑组学，一个明显的问题是在什么时候毕业的分子家族的几个参数量测到的欧密克的水平。 Biofluid核磁共振光谱（NMR）的问题已经存在了大约只要核磁共振仪器已经出现（Gadian，1982年;林顿，1999年）。有什么区别代谢或biofluid核磁共振（或biofluid质谱为此事（MS）的代谢组学）的区别是什么样的参数已知的谎言被测量和数据将揭示什么期望。 Biofluid核磁共振分析典型的做法是用什么参数是什么，它反映的先验知识。它带来了期望，一个测量或多次测量组合揭示了一个具体的目标的东西。在1欧密克科技，不需要知道每个参数是什么（想表达序列标签（ESTs），表面增强激光解吸电离（蛋白质芯片）的山峰，或核磁共振共振）或它表明，以获取有用信息（不这样参数并不重要！）。人们期望的是，许多分析物的反应模式是一个在生理疗效，毒性，疾病或生理变化的指示性改变反射，以及数据集综合性的全身反应，在全盘评估提供的功能。这种模式可能（而且应该）为特定分析物的信息检索，提供机械相关性，但是这种模式本身是有益的。换句话说，该组学是研究和了解系统生物学（古德克等工具。，2004）。一个系统的反应将是困难的，如果不是不可能，破译从任何一个分析物的测量结果。这些区别是重要的毒理学家试图解决，什么可以从代谢组学的期望。如果一个人有一个具体的分析物或打算在一个特定的靶器官，代谢可能不是最好的方法。另一方面，如果发现生物标志物（不一定验证）或假设的生成是一个端点，代谢可能是一个很好的选择。

四。哪个平台

一个错误的门外汉经常提出的是，主要承担与核磁共振源性代谢物的数据处理，而代谢最恰当描述质谱（MS）的源数据。由于可以从上面给出的定义，收集的，这并非如此。这种误解是最有可能由于对这些词语的历史，是历史上的植物代谢使用MS平台和代谢组科学家利用由帝国学院组和谁几乎全部用于其早期作品最核磁共振信徒使用。这是目前改变为“代谢组学研究，在MS平台”和“代谢物组学研究”基于核磁共振都在文学（拉姆等人。目前，2002年;雷奥，2002年）。事实上，没有一个具体的平台为代谢组调查的先决条件，因此从理论上讲，任何技术产生的综合测量能力的代谢物可用于代谢。然而，在其他技术目前正在使用的，在其各种质谱联用导（液相色谱，质谱，气相色谱，质谱等）和核磁共振平台（MS）的主宰代谢组学文学。这两个平台，平台是在毒物代谢组学应用的更好的真正答案Solomonic时尚，所以是“看情况”。表1提供了一个平台，两个毒理学分析时，比较可能找到有用考虑到它们对代谢组学分析的潜力。这种表的研制始终是有风险的企业，作为一个特定的技术支持者将每一点纠纷。事实上，这取决于具体的核磁共振或MS配置，几乎每一个桌子上线是有争议的。然而，该表的目的不是要在引导一个方向或另一个读者，而是引导讨论毒理学家可能与当地的MS或核磁共振支援小组，谁无疑将争论其平台不可否认的优势。事情的真相是，谁是最严重的群体追求代谢组学是目前或不久将使用这两个平台。 MS的灵敏度的优点是不可否认的，并使得一些必不可少的工作，特别是如果正在寻找新的生物标记出来。在另一方面，非选择性，缺乏样本偏差，重现性和cross-laboratory/cross-platform核磁共振（科伊恩等。，2002）是非常重要的考虑筛选应用毒理学家。

五，魔角旋转（MAS）

核磁共振平台的明显优势是，它使组织代谢的完整潜力。魔角旋转（MAS）是核磁共振技术在其中的一个完整组织少量可以被放置在光谱仪和分析。它不包括在表1中的优势平台的核磁共振，因为它需要专门的设备和专业知识进行，因此，有

六。化学计量学

没有代谢组学技术可以完成审查，至少没有提到的一些化学计量学。任何毒物代谢需要考虑给予足够的思想，以化学计量学的支持。这是一个刚刚起步的技术走出那些经常被忽视的资源要求。化学计量学的支持是仅次于对毒物分析时，考虑什么样的资源支持他或她需要在代谢组学研究的开展。支持最常见化学计量学在分析化学的团体，是因为那里是来自外地。本次审查只能触及这个问题，因为神经网络，K -最近邻聚类的奥秘，而喜欢的是一种治疗失眠万无一失。由于同欧密克科学的许多方面，我们必须首先取消一些术语。什么是化学计量学和生物信息学与化学计量学的差异，大致可看作是对数学和统计方法应用化学（戴明，1986年;拉文和工人，2004年）。在核磁共振，或MS为基础的代谢组学方面，将包括任何数学或统计工具，光谱处理，峰值比对，异常检测，标准化等使用（杜兰等。，2003;法兰特等。，1992年） 。生物信息学的科学另一方面，涉及到存储，检索和使用计算机的信息存储在生物学研究（班，1996年）分析。这已经到了包括分子生物学家谁可以解释的基本局部比对搜索工具的意义（高炉）一切搜索，代码编写者开发搜索算法（革顺等人。，1997）。当然还有一些重叠，尤其是当数据库正在从加工光谱产生代谢产物，而不是注明清单。早期的化学计量学在代谢组学的大部分工作已完成，正与塔塔�•作为一个分析，而不是限制只是那些可以主动识别（安东尼等人的数据源峰整个频谱的目标。，1995年b;霍姆斯和安蒂，2002年;霍姆斯等。，1992年a，乙，1994年，1998年，2000年;伦茨等人。，2004年b;斯普尔等。，1994; Stoyanova等。，2004）。这项工作使用和扩展了著名的模式识别技术，极大地放大个人的频谱功率，频谱，因为整个数据可以利用，而不是仅限于那些认为是容易注明（埃贝尔斯等小面积的频谱。，2003;的EL - Deredy，1997年;科伊恩等。，2004）。正是这种模式的识别方法是带动了彗星财团（林登等人成立。，2003年b）。该方法的优点在于，个人代谢物的识别是不牺牲追求的模式。像其他欧密克数据，模式提供一个信息的水平，但光谱可以移殖到获取组件的身份证明，在大多数情况下，如果有足够的细节做的，是同样重要，或比其更重要的下跌格局数据。然而，这些鉴定的费用可能很大，在仪器的时间和工时方面。关于所有已在代谢组学研究中使用，可能是一个单独审查所有受多元统计方法的调查。因此，个别的办法将不会详细讨论的一个例外。主成分分析（PCA）已经成为一个常规的欧密克在许多数据类型的使用统计方法，因此一个简短的介绍是必要的。

一个典型的核磁共振代谢组学研究，可以产生数以百计的biofluid样本，因此，核磁共振光谱数百人。检查每一个单独的频谱可以是一项艰巨的工作即使是训练有素的spectroscopist。工具已经开发或从其他领域借用评估较快地大批的核磁共振光谱。常设仲裁法院是一个这样的工具，已经为这样的主成份分析法cluster情节，也称为“得分阴谋已知点代谢借走”，已成为标志性代谢发表或介绍。光谱数据，比如，通过核磁共振产生的群众，可以被认为是在一个多元统计问题所困扰。真正的变量是代谢物浓度。在实践中，伪变量所产生的融入对相关的代谢物谱峰宽的光谱数据离散区域。下了被称为“箱”或“桶”）向这些地区（每个曲线的综合面积计算，这些值作为变量的服务。 0.04 ppm的范围内地区是一个典型的宽度将产生斌从典型的10 PPM的核磁共振谱200至250“水桶的数据”。某些地区的频谱，如含有水和尿素共振的尿液（者），通常是从装箱进程之外。在生物流体就可核磁共振谱的情况下，可以预期的变量子集将能够很好地相互关联，因为分子可能有一个以上的谱峰，从而有助于水桶或一个以上的变量。主成分分析（PCA）是一种统计方法，可以减少大量的变量（通常是呈正相关）成为一个不相关的变量，这是所谓的主成分较少。总之，常设仲裁法院是对原始数据分解为“得分”的说明和样本之间的“负荷的关系，”这表明变量之间的关系（相关性）。第一主成分中的数据说明，第二主成分最大的变化是独立的（正交）的第一部分和第二个最好的解释了数据的可变性等。本次演习的目的是降维，而牺牲尽可能少的准确性。分析本身可以进行商业利用多元统计软件可以从几个供应商。作为一个典型的代谢组学研究，1 200 - 250个变量的设置代表一个频谱使用减少到两个或三个变量，它可以被看作是两个或三个单点立体图代表分别。正是这些情节，一个典型的出版物或代谢演示看到的数据。无论前款是否清楚，为毒理学要记住重要的一点是，每一个主成分得分情节代谢代表所有在一个频谱中包含的数据点。样本点群集在一起有更多类似的事情比谱（因此更类似于生化化妆）这一组外。 PCA的情节是非常有力的数据中的（内在集群的快速鉴定，这可能是一个共同的作用机制或暗示），评估剂量相关和时间相关的变化，以及个别异常值鉴定。但是，通过自己的分数阴谋没有增添什么生物标志物识别，提供一小分子基础机械的洞察力，并说有关的集群毒理学重要的意义。但是，常设仲裁法院可以检查数据更详细检查，以找出负荷变量关系的负荷负责。在确定的变量，主要负责为分离，光谱区域可识别特定分子和假设。常设仲裁法院是唯一一个可用于许多代谢组学研究中使用的统计工具。的范围和性质，这些工具是超出了审查的范围，而读者提到了对这些技术的指导下，上述提到的任何引用。

七。代谢组学的其他应用程序

虽然这项检讨将集中于代谢临床前应用中，它这样做技术的巨大损害忽略了临床前的舞台以外的所有应用程序。特别是三大应用领域的需要提及：（一）环境应用，（乙）临床应用，和（C）（除医学领域的应用及毒理学的临床应用）。